施一公团队再解阿尔兹海默重要蛋白结构,登上《细胞》杂志

北京时间2020年12月29日破晓0时,《细胞》(Cell)揭晓中科院院士、西湖大学校长施一公课题组的一项新研究。
研究首次报道了γ-排泄酶(γ-secretase)连系三种小分子抑制剂(Gamma-Secretase Inhibitor, GSI)和一种调治剂(Gamma-Secretase Modulator, GSM)的4个原子分辨率冷冻电镜结构,阐明晰γ-排泄酶识别差别种类抑制剂及调治剂的分子机理。

该研究首次完整展现了γ-排泄酶连系底物与药物的全过程,为领会γ-排泄酶活性调治机制提供了亘古未有的精准蓝图,也将极大地推进下一代γ-排泄酶抑制剂及调治剂的设计与优化。

该论文第一作者、原清华大学结构生物学高精尖中央卓越学者、现任中国农业大学教授杨辉煌向《中国科学报》先容,这项事情将为研究阿尔兹海默症以及癌症相关具有底物选择性的γ-排泄酶抑制剂提供主要的结构信息。

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease)是当今世界范围内患病最普遍、病情最严重的神经退行性疾病,现在为止尚无任何特效药物。

“γ排泄酶是个卵白酶,它的功效是去切割或水解其它卵白质,淀粉样卵白就是它的水解工具之一,这类卵白的斑块沉积与阿尔兹海默症的发病关系异常亲切。”杨辉煌告诉《中国科学报》。一直以来,科学家都在围绕阿尔兹海默症病人特异性标志物“淀粉样斑块沉积”形成这一原理来开发疾病治疗计谋,许多针对阿尔兹海默症的药物研发也直接以γ-排泄酶作为靶点,以期通过调治其活性来治疗疾病。

回顾历史,以γ-排泄酶作为靶点药物也曾进入临床II期或III期试验,但均以失败竣事。其中,首个进入临床III期试验的γ-排泄酶抑制剂小分子药物Semagacestat的试验效果显示,药物使用并未延缓疾病生长,据论文配合第一作者、清华大学生命学院助理研究员周瑞先容,“Semagacestat不只导致了患者认知能力和一样平常活动能力削弱,还提高了病人患皮肤癌的风险。”究其原因,极有可能是由于这种抑制剂在抑制APP的切割同时,还抑制了γ-排泄酶的另一主要底物Notch的切割。

为从失败中寻找谜底,在最新的这项事情中,研究人员首先剖析了γ-排泄酶与其抑制剂Semagacestat的3.0 ?分辨率结构,发现Semagacestat形成的“位阻”是其施展抑制作用、发生副作用的机制。

接下来,研究人员剖析了γ-排泄酶连系另一种抑制剂Avagacestat的3.1 ?的结构。Avagacestat由百时美施贵宝(BMS)研发,现在已进入临床II期试验阶段。

“效果出乎意料,Avagacestat连系在与Semagacestat险些一致的位置,也存在‘位阻’,但其相互作用出现更为‘松散’的状态。”杨辉煌告诉《中国科学报》,“这提醒我们Avagacestat的底物选择性或许和这些相互作用形式的差别有关。”同时,为更全面的论述所有类型抑制剂的作用机理,研究人员还进一步剖析了γ-排泄酶连系过渡状态类似物(TSA)抑制剂L685,458的结构。

该研究展现了三种差别的γ-排泄酶抑制剂的作用机理,剖析了其配合点,更主要的是展现了三者之间的区别,为未来优化和设计具有底物特异性的抑制剂奠基了坚实基础。

γ-排泄酶连系三种小分子抑制剂(Semagacestat、Avagacestat和L685,458)和一种调治剂(E2012)的原子分辨率冷冻电镜结构。(课题组供图)

此外,研究人员还围绕γ-排泄酶活性调治剂(GSMs)的机理,剖析了相关冷冻电镜结构,分辨率高达2.6 ,对加倍完整地明白γ-排泄酶活性调治提供了结构信息。

施一公实验室一直致力于展现阿尔兹海默症发病机理,γ-排泄酶三维结构及其事情机理的剖析是一个主要偏向,多年来在《自然》(Nature)、《科学》(Science)、《细胞》(Cell)等期刊上揭晓了多项以这一卵白酶为焦点的研究功效。

“实验室前期所举行的人源γ-排泄酶以及γ-排泄酶连系主要底物冷冻电镜结构研究为今天揭晓有关γ-排泄酶的药物调治结构打下了优越的基础,它们之间是一个层层递进的关系,在之前底物的结构基础上,这次的功效更清晰的展现了这些调治剂和抑制剂是怎样抑制底物进入的,为之前临床药物的失败提供领会释,是领域内一项主要的基础研究功效。”周瑞先容道,团队未来将进一步在γ-排泄酶活性调治、淀粉样沉淀、Tau卵白等领域就阿尔兹海默症研究举行进一步的攻关。

据领会,施一公为该研究论文的通讯作者,杨辉煌与周瑞、清华大学生命学院三年级博士生郭雪飞为论文的配合第一作者。

(原题目:重磅!施一公团队再解阿尔兹海默主要卵白结构) (本文来自汹涌新闻,更多原创资讯请下载“汹涌新闻”APP)

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