新冠全球累计确诊数破亿,疫情的未来将走向何方?

本文作者:z_popeye

根据丁香园疫情地图信息,截至北京时间 2021 年 1 月 27 日 11 时 04 分,新冠肺炎全球累计确诊人数突破 1 亿。

在过去的一年里,人类曾多次在重要时间点上预判疫情的走向,但新冠病毒还是和我们一起共同走进了 2021 年。

新冠疫情的未来将走向何方?今天,我们再次尝试回答这个问题。

药物和治疗

过去一年里,人类一直在寻找治疗新冠肺炎的方法。

「特效药」跌落神坛

疫情之初,全世界都期待能一种药物可以迅速问世并有效治疗新冠肺炎,但如今,人们几乎已经不再谈论「新冠特效药」这个概念。

回顾这一年,让人「期望越大失望越大」的无疑是瑞德西韦。

瑞德西韦是美国公司 Gilead 正在研发的一款广谱抗病毒药物,主要用于治疗埃博拉和 MERS 等疾病。新冠疫情爆发后,美国华盛顿卫生局的科学家于 2020 年 2 月初率先带来好消息:美国本土第一例新冠肺炎患者经瑞德西韦治疗后痊愈。

Gilead 的 III 期数据显示, 使用瑞德西韦 5 天疗程后,有 65% 的患者在第 11 天出现临床改善;使用 10 天疗程的患者也出现临床改善趋势,但未显示出统计学差异。

然而,关于瑞德西韦的后续研究却并没有获得期望中的效果。

2020 年 4 月 30 日,王辰院士和曹彬教授团队公布首个瑞德西韦随机对照临床试验结果。令人遗憾的是, 此次临床试验中,瑞德西韦对重症新冠肺炎患者临床症状没有明显改善效果。

瑞德西韦组的临床改善时间与对照组并无明显差异(图源: 参考资料 1)

2020 年 10 月 22 日,FDA 批准瑞德西韦作为首款新冠治疗药物上市, 但 WHO 却公开表示,反对新冠肺炎住院患者使用瑞德西韦。

WHO 的证据来自它牵头的 Solidarity 药物试验计划。这项计划在世界范围进行 4 种「最有希望药物」的临床试验,其中就包括瑞德西韦。

而这项计划的中期结果显示, 无论疾病严重程度如何,目前没有证据表明瑞德西韦能改善这些患者的存活率和住院时间等结果。

Solidarity 计划还包括了氯喹和羟基氯喹、洛匹那韦-利托那韦、洛匹那韦-利托那韦合并抗生素。但目前结果显示, 所有疗法均未对死亡率或住院时间造成实质性影响。

Solidarity 计划四种疗法均未起到显著的临床改善作用( 图源:参考文献 2)

昂贵的希望:单克隆抗体

在没有特效药的情况下, 血浆疗法成为了一种新的治疗思路。

所谓血浆疗法,指的是提取康复者血浆并注射给感染者的治疗方法,由于康复者血浆中存在能够识别新冠病毒的抗体,注射血浆可以帮助感染者抵御病毒侵袭。

早在 2020 年初的武汉,我国就曾征集康复者血浆,用于救治感染者和进行临床试验, 但是,血浆疗法面临的问题在于产量,一个病人往往需要至少 4 个治愈者捐献血浆,因此,这种疗法无法被大规模推广应用。

于是,科学家尝试找到康复者血浆中可以有效中和新冠病毒的特异性抗体,通过克隆单一细胞的方式大量生产制备,从而研发出另一种新冠疗法,也就是 单克隆抗体药物

目前,上海君实生物开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体 Etesevima(LY-CoV016)注射液已进入临床试验阶段,美国礼来制药研发的单克隆抗体 Bamlanivimab(LY-CoV5550)也已获得 FDA 紧急使用授权。

而美国再生元尝试了两种单克隆抗体的鸡尾酒疗法 REGN-COV2(含有 Casirivimabc 和 Imdevimab 两种单克隆抗体), 目前结果显示可明显改善患者的临床表现,甚至还出现在了美国前总统特朗普的新冠处方里。

再生元官网消息

单克隆抗体会成为新的「神药」吗?

由于抗体药物实际上是一种被动免疫,具有明确的针对性, 一旦病毒发生突变,突变又发生在药物设计的靶点上,单克隆抗体就很可能失去作用。

而一个重要的限制因素是价格。去年,美国政府拨款 4.5 亿美元向再生元采购 30 万剂 REGN-COV2,每剂约 1500 美元,约合人民币近 1 万,更是比辉瑞疫苗贵了七十多倍。

全球疫苗免疫联盟首席执行官塞思·伯克利表示:「这种疗法的价格不太可能在不久的将来降到在全球范围内可负担得起的水平。」 在解决生产成本问题之前,单克隆抗体疗法被大规模生产使用的可能性不大。

疫苗

没有特效药,疫苗已经成为对抗新冠疫情的最优解。

研发进展

2020 年 12 月 12 日,美国 FDA 通过了辉瑞 / BioNTech / 复星医药合作的新冠疫苗的紧急授权使用。这不仅是全球首款上市的新冠疫苗,更是全球首款上市的 mRNA 技术疫苗。

据辉瑞发布在 NEJM 上的 III 期临床试验的结果,这款疫苗的有效率为 95.0% (置信区间 90.3~97.6%) 。

六天后,美国 FDA 为 Moderna 新冠疫苗颁发紧急使用授权(EUA),允许其在美国的分发注射,供 18 岁及以上的人群使用。

而在 2020 年的最后一天,中国疫苗终于传来了好消息。 国药集团北京研究所的新冠灭活疫苗正式获得国家药监局批准附条件上市,保护率为 79.34%。 同时,接种全民免费,费用由医保基金和财政共同负担。

图源:国药集团北京生物制品研究所有限责任公司

目前,全球共有 63 款新冠病毒候选疫苗进入临床试验阶段。除了已获批上市的 3 款疫苗外, 处于 III 期试验的疫苗仍有 11 款,其中包括我国的 科兴、康希诺、国药中生武汉、安徽智飞龙科马。

2021 年 1 月 14 日凌晨,巴西 Butantan 研究所公布了科兴新冠疫苗 Late-stage 实验结果, 结果显示科兴疫苗的总体有效率(general efficacy)为 50.38%, 在 WHO 推荐的 50% 及格线上低空飞过。

陈薇院士领衔的 康希诺腺病毒载体疫苗 在 2020 年 3 月 16 日接种第一针领跑全球, 并在 II 期临床研究中诱导出优秀的中和抗体和细胞免疫水平。

疫苗何时能起效?

国药灭活新冠疫苗上市后,全国多个地区正式开打。上海华山医院感染科主任张文宏认为,如果全球疫苗接种推进顺利,最好情况是疫情在今年下半年就会得到控制。

而其他技术路线的新冠疫苗也已在世界各国投入使用。 疫苗究竟何时才能对全球疫情起效?一个可供参考的例子或许是以色列。

以色列是目前全球范围内疫苗接种率最高的国家。从 2020 年 12 月 20 日开始,以色列率先开始为医护人员和 60 岁以上公民优先接种辉瑞疫苗,截止目前,已有超过 227 万人接种,其中 55 万人已完成了两剂接种。

此外,以色列从 1 月 23 日开始为 16 岁至 18 岁的青少年接种新冠疫苗,这也让它成为了最早为未成年人接种新冠疫苗的国家之一。

目前,以色列的接种率已经达到 41.8%,很有可能成为首个完成适龄人口全民免疫的国家。 届时,以色列将成为非常重要的观察窗口,提供 mRNA 新冠疫苗在真实世界的保护效力。

世界各国疫苗接种率,以色列遥遥领先( 图源:Our World in Data)

然而,由于接种速度过快,以色列可能面临疫苗短缺的情况。卫生部表示,可能会暂停向非优先接种对象进行第一轮疫苗接种,以便完成针对 60 岁以上公民的第二次注射。

根据以色列卫生部数据,接种疫苗的人群中,有超过 1.2 万人的新冠病毒检测呈阳性,其中的绝大多数人只接种了第一剂。 这提示仅接种第一剂疫苗的保护效力并不强,而据辉瑞此前公布数据,第一剂疫苗接种后的有效率约为 52% ,第二剂疫苗接种后数天,有效率才将升至 95% 左右。

WHO 总干事谭德塞表示,新冠疫苗研发进展让我们看到了「病毒隧道尽头的光芒」,但尽管如此,遏制新冠大流行仍有很长的路要走,「我们必须给所有国家的某些人接种疫苗,而不是为某些国家的所有人接种疫苗」。

因此,WHO 等机构牵头成立了 「新冠肺炎疫苗实施计划(COVAX)」 。截至去年 12 月,已有近 190 个国家和经济体加入了这一计划,并签署了近 20 亿剂疫苗供应协议。

世卫组织称,所有参与 COVAX 全球新冠疫苗计划的经济体都能在 2021 年上半年获得疫苗,而到了 2021 年下半年,该计划覆盖人口的五分之一将获得疫苗。 但是,仅靠国际组织筹集资金和少数有效订单,新冠疫苗在全球的供应和分配或许很难找到一个平等的解决方案。

更狡猾的对手

人类与疾病的抗争同样是对病毒的「物竞天择」,回顾疫情流行这一年,新冠病毒已经开始发生变化。

作为一种 RNA 病毒,新冠病毒发生突变并非罕见 伦敦大学学院计算遗传学家 Lucy Van Dorp 在接受 Nature 采访时表示,从世界上任何地方收集两种新冠病毒,在 29903 个 RNA 碱基中平均会有 10 个不同。

不过,清华大学医学院张林琦教授在此前接受采访时认为,新冠病毒的突变率相对艾滋病毒和流感病毒而言比较低。「典型的新冠病毒每月在其基因组中只积累两个单碱基突变,突变速度约为流感病毒的 1/2,是艾滋病毒的 1/4。」

回顾疫情流行的一年,有 5 种变体在新冠病毒的演变史上留下了重要痕迹, 分别是 D614G,Cluster 5,VUI-202012/01,501Y.V2 和 P.1。

现有 3 种重要突变总结

图源:Twitter @AineToole

感染力增强

首先是 D614G ,最早出现在 2020 年 2 月初,当时主要在欧洲和美洲传播。与最早发现的毒株相比,携带 D614G 突变的毒株感染力要多出 3.7~8.2 倍。但不会引起较为严重的疾病。

虽然没有对疫苗效力产生影响,但目前, 携带 D614G 突变的毒株已经逐渐取代了最初发现的毒株,成为全球主要传播的新冠病毒类型。

其次是不太知名的 Cluster 5 ,2020 年 6 月在丹麦发现,是病毒由人类感染给水貂后,在水貂身上发生突变的结果。

随后,丹麦政府宣布杀掉全国水貂农场中的超过 1700 万头水貂,但仍监测到了至少 12 例患者感染 Cluster 5 变体。 不过目前没有证据表明,该变体会对现有疫苗和抗体疗法产生严重影响。

前段时间,关注度最高的当属在英国发现的 VUI-202012/01(B.1.1.7)

VUI-202012/01 的所有突变中,最为重要的是刺突蛋白 RBD 区域的 N501Y 突变。它降低了 RBD 关键残基的极性,从而提高新冠病毒与人体细胞表面 ACE2 受体的亲和力,使病毒变得更容易传播。

英国卫生部专家组分析认为, 变异将导致新毒株的感染性提高 71% ( 95% 置信区间:67%~75%) ,R 值 (未明确是 R0 或 Rt) 绝对增长 0.39~0.93。而我国上海、广州、北京等地也陆续检出了 VUI-202012/01 变体。

图源:参考资料 6

不过,目前没有证据表明 VUI-202012/01 会使患者的症状更严重。同时,从现有研究来看 VUI-202012/01 逃逸中和抗体的可能性不高,对疫苗和抗体疗法的影响不大。

出现免疫逃逸

而最近,给疫苗和抗体疗法带来新挑战的是 501Y.V2

501Y.V2 的主要突变有 3 个: N501Y,E484K 和 K417N 。其中,同样在英国突变株上发生过的 N501Y 毫无疑问提升了病毒的传播力——501Y.V2 只用了 3 个月时间就成为了南非疫情中的主要流行毒株。

但引发人们热切关注的,则是 501Y.V2 带来的另一重挑战: 免疫逃逸。

美国洛克菲勒大学免疫学专家 Michel C. Nussenzweig 用 20 份接种了 mRNA 疫苗(mRNA-1273 或 BNT162b2)的志愿者血清对新冠假病毒突变株进行中和试验。结果显示, 血清对 E484K(单突变)、N501Y(单突变)和 K417 : E484K : N501Y(三突变)假病毒突变株中和活性分别下降了 1~3 倍、1.3~2.5 倍和 1.1~3 倍。

图源:YouTube 视频截图

这意味着, 501Y.V2 很有可能对现有疫苗的效力产生影响

不过,一些来自其他实验室的研究展现出了不同的结果,目前也没有血清对 N501.V2 真病毒的 PRNT50/80 数据,也就没有评价血清中和能力的金标准,因此,我们还无法准确评估它的逃逸能力。

501Y.V2 带来的谜团还没有被完全揭开,2021 年 1 月,巴西又报告了一种新冠病毒突变体 P.1 ,它携带的 N501Y,E484K,K417T/N 等突变与英国、南非出现的变体不谋而合。

目前,巴西已确诊了首例由 P.1 导致的二次感染病例,日本、韩国等地也相继发现 P.1 突变株传入。但是我们对于 P.1 的传播能力、致死率和免疫逃逸的情况仍不够了解,还需要进一步的实验室证据。

面对免疫逃逸带来的挑战,疫苗又该如何应对?

南非研究者在总结 501Y.V2 目前进展时特别指出, 现有研究仅限于抗体结合,但 T 细胞介导的免疫反应仍对防止再次感染起着重要作用

而在 T 细胞免疫方面, 陈薇院士领衔的康希诺腺病毒疫苗在 II 期临床研究中诱导了高效的特异性 T 细胞免疫应答。 如果正在进行的 III 期研究也能得到相似的结果,或许康希诺疫苗可以为应对病毒突变提供一个新的答案。

但目前,我们仍要密切监测病毒突变情况, 并做好使用突变抗原进行疫苗更新的准备。

未来

和人类历史上出现过的大多数病毒一样,新冠病毒也面临着两种可能的结局:被彻底遏制,或者出现反复的爆发流行。

在疫情流行的一年后,人类的对手变得越来越狡猾:病毒突变挑战了疫苗的有效性,无症状感染、超级传播、二次感染等又给疫情防控带来了新的压力。

今天,全球新冠肺炎累计确诊数突破 1 亿,我们几乎已经看到了答案: 在相当长的时间内,新冠病毒将保持全球大流行的趋势。

WHO 突发卫生事件规划执行主任瑞安更是发出预警:「疫情进入第二年,基于病毒的传染模式,还有我们看到的一些问题, 第二年的情况可能会更严峻。

人类和新冠病毒的斗争仍将继续。

截至 2021 年 12 月 27 日 11 时 04 分,据丁香园疫情地图数据显示,全球单日新增确诊 399095 例,单日新增死亡 534 例,单日新增治愈 228746 例。

请记住,这些不断变化的不是数字,而是人。 (审核:gyouza、Leu.)

致谢:本文经 中科院上海巴斯德研究所免疫学博士 @最后一次吃糖,华南理工大学生物科学与工程学院生物制药系副研究员 关溯 专业审核

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